Sorafenib nel trattamento del carcinoma differenziato della tiroide, refrattario allo iodio radioattivo, localmente avanzato o metastatico

23/4/2014 - In un trial multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase III, denominato DECISION, sorafenib si è rivelato in grado di migliorare significativamente la sopravvivenza libera da progressione in pazienti affetti da un carcinoma differenziato della tiroide, refrattario allo iodio radioattivo, in progressione.

I tumori differenziati rappresentano il 95% della totalità delle neoplasie tiroidee; la chirurgia, lo iodio radioattivo e la terapia con L-tiroxina consentono di trattare con successo la maggior parte di queste forme. Ciononostante, circa il 23% dei pazienti sviluppa metastasi a distanza, che spesso risultano refrattarie allo iodio radioattivo. Per questa popolazione la prognosi è generalmente scarsa, principalmente per la mancanza di opzioni terapeutiche efficaci.

Alcuni studi hanno riscontrato come la mutazione BRAF V600 sia associata a scarse caratteristiche patologiche e a outcome più sfavorevoli; questi trial non hanno prodotto, però, solide evidenze. Sorafenib è un inibitore multiplo delle tirosin-chinasi, comprese quelle associate al recettore del fattore di crescita vascolare endoteliale, al gene RET, al beta recettore del fattore di crescita piastrino-derivato, e al gene RAF, incluso il BRAF V600.

Lo studio DECISION rappresenta il proseguimento di un precedente studio di fase II, in cui il trattamento con sorafenib era stato associato a una PFS mediana di un anno, in pazienti con carcinomi della tiroide refrattari allo iodio radioattivo.

DECISION ha coinvolto 417 pazienti, selezionati in 77 centri di 18 paesi e randomizzati in rapporto 1:1 all’assunzione per via orale di sorafenib (400 mg due volte al giorno) o di placebo. Il trattamento è proseguito in modo continuato, fino alla progressione, al decesso o all’insorgenza di una tossicità non accettabile. In caso di progressione, ai pazienti del gruppo placebo è stato consentito di passare al trattamento con sorafenib. Mentre tutta la popolazione è stata inserita nell’analisi intention to treat (207 pazienti nel gruppo sorafenib e 210 nel gruppo controllo), nell’analisi della sicurezza è stato escluso un paziente del gruppo placebo.

La PFS rappresentava l’endpoint primario dello studio. Al termine del trial, la PFS mediana per il gruppo trattato con sorafenib è risultata pari a 10,8 mesi, mentre quella del braccio controllo si è attestata a 5,8 mesi. La differenza tra i due valori si è tradotta in un hazard ratio di 0,59 (95% CI: 0,45-0,76; p<0,0001), favorevole al braccio in trattamento attivo.

Il vantaggio in termini di PFS è stato confermato anche in tutti i sottogruppi prespecificati. Nel sottogruppo dei pazienti con mutazioni BRAF V600, l’impiego di sorafenib è stato associato a una PFS mediana di 20,5 mesi, significativamente più elevata dei 9,4 mesi osservati nel gruppo placebo (HR 0,46; 95% CI: 0,24-0,90; p=0,02). Per i pazienti con il gene wild-type, invece, la PFS mediana è risultata pari a 8,9 mesi nel gruppo sorafenib e a 3,8 mesi nel gruppo placebo (HR 0,55; 95% CI: 0,38-0,79; p<0,001).

La sopravvivenza complessiva (OS) non è risultata differente tra i due gruppi e il valore mediano dell’OS non era ancora stato raggiunto al cutoff dei dati. 150 pazienti dei 209 del gruppo placebo sono passati al trattamento attivo.

Gli eventi avversi si sono rivelati in linea con il profilo di sicurezza di sorafenib e per la maggior parte sono stati di grado 1/2. Reazioni cutanee mano-piede (76,3%), diarrea (68,6%), alopecia (67,1%), rash o desquamazioni (50,2%) sono gli eventi avversi più frequentemente riscontrati.

Secondo gli autori, dunque, sorafenib rappresenta una nuova opzione terapeutica per i pazienti con carcinoma differenziato della tiroide in progressione, refrattario allo iodio radioattivo.

Brose MS, et al. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet 2014. [Epub ahead of print]

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24768112