Immunoterapia combinata migliora la sopravvivenza nel carcinoma del pancreas

20/1/2014 - L’associazione di un’immunoterapia e di un vaccino ha prodotto un miglioramento della sopravvivenza in uno studio clinico preliminare, condotto su pazienti affetti da carcinoma pancreatico metastatico. La sopravvivenza complessiva è salita da 3,9 mesi a 6,1, mentre la probabilità di sopravvivenza a 12 mesi è raddoppiata nei pazienti trattati con un vaccino derivato da cellule, associato a un’immunoterapia di origine batterica, rispetto al solo vaccino. La sopravvivenza mediana dei soggetti che avevano assunto almeno due dosi di vaccino e una d’immunoterapico è risultata più che raddoppiata, rispetto a quella dei soggetti soltanto vaccinati.

 

Nel corso della presentazione del lavoro al Gastrointestinal Cancers Symposium, svoltosi a San Francisco dal 16 al 18/1/14, la dottoressa Le ha dichiarato che il trial è stato interrotto precocemente per l’elevata efficacia rilevata da un’analisi ad interim. Le terapie, inoltre, si sono rivelate sicure e ben tollerate.

Il vaccino GVAX pancreas è costituito da linee cellulari pancreatiche allogeniche, irradiate, che secernono il fattore stimolante le colonie granulocito-macrofagiche. In seguito alla somministrazione intradermica, il vaccino stimola un’ampia risposta antigenica. In un piccolo studio di fase I il vaccino aveva indotto una risposta delle cellule T specifica per la mesotelina, risultata correlata alla sopravvivenza. Prima del vaccino i pazienti avevano assunto ciclofosfamide a basso dosaggio per inibire le cellule T regolatorie.

L’immunoterapico (CRS-207), usato in combinazione col vaccino, è costituito dal batterio Listeria monocytogenes, vivo e attenuato, in cui sono stati deleti due geni di virulenza, mantenendo la capacità di indurre una risposta immunologica innata ed adattativa. In uno studio di fase I quest’immunoterapia aveva stimolato risposte delle cellule T specifiche per la mesotelina in pazienti oncologici, e aveva fornito le prime conferme di una possibile sinergia con il vaccino GVAX, poiché tre pazienti precedentemente vaccinati erano sopravvissuti per più di 15 mesi dall’assunzione dell’immunoterapia.

Il trial presentato al simposio, randomizzato e controllato, di fase II, ha visto la partecipazione di 90 pazienti affetti da carcinoma duttale pancreatico metastatico, già trattato in precedenza. I partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 all’assunzione di due dosi di GVAX e ciclofosfamide a basso dosaggio, seguite da quattro dosi di CRS 207, o a sei dosi di ciclofosfamide e GVAX. La sopravvivenza complessiva rappresentava l’endpoint primario. La prima analisi ad interim ha evidenziato il raggiungimento dell’endpoint, determinando la precoce interruzione dello studio. In questa fase due pazienti del gruppo GVAX sono passati alla terapia combinata.

Secondo l’analisi intention to treat (ITT), la sopravvivenza media complessiva è stata di 6 mesi nei pazienti trattati con entrambe le terapie, e di 3,4 mesi per quelli che avevano assunto solo il vaccino (HR 0,4477, p=0,0057). L’analisi per-protocol (almeno tre dosi di terapia) ha rivelato una sopravvivenza media di 7,3 mesi con la combinazione e di 4,6 mesi con il solo vaccino (HR 0,3866, p=0,0119). Ad ottobre 2013 il follow up ha confermato una sopravvivenza complessiva di 6,1 vs 3,9 mesi secondo l’analisi ITT (HR 0,5930, p=0,0172), e di 9,7 vs 4,6 mesi, secondo l’analisi per-protocol (HR 0,5290, p=0,0167). La probabilità di sopravvivenza a 6 mesi è risultata pari al 52% con la combinazione e al 31% con la monoterapia (p=0,0454); la probabilità di sopravvivenza a 12 mesi è scesa invece, rispettivamente, al 24% e al 12% (p=0,1663). In generale gli eventi aversi si sono rivelati lievi o moderati.

Questo studio di fase II è il primo trial randomizzato di immunoterapia, nel carcinoma pancreatico metastatico, ad aver evidenziato un aumento della sopravvivenza, senza la tossicità della chemioterapia.

 

Le DT, et al. A phase II randomized trial of GVAX pancreas and CRS-207 immunothrapy versus GVAX alone in patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma: Updated results. GiCS2014; Abstract 177.

http://meetinglibrary.asco.org/content/122106-143