Risultati più che promettenti dall’immunoterapia cellulare nella leucemia linfoblastica acuta

19/2/2014 - La terapia con cellule T ingegnerizzate ha consentito a 14 pazienti adulti su 16 (88%), affetti da leucemia linfoblastica acuta a cellule B (B-ALL), di raggiungere la remissione completa (CR). Questa nuova strategia terapeutica prevede il prelievo di cellule T dal paziente, la successiva ingegnerizzazione per far loro esprimere un recettore chimerico antigene-specifico (CAR), e l’infusione delle cellule modificate nel paziente.

L’immunoterapia cellulare è stato uno degli argomenti maggiormente dibattuti all’ultimo meeting dell’American Society of Hematology (ASH), svoltosi lo scorso dicembre a New Orleans. Alcuni studi hanno presentato, infatti, risultati estremamente positivi in diversi setting, dai linfomi a cellule B, alla leucemia linfocitica cronica in pazienti adulti, a quella linfatica acuta nei bambini. Pur sottolineando le enormi potenzialità di questa terapia, tutti gli autori hanno anche ricordato che questi dati sono ancora preliminari e che l’utilizzo di questo trattamento è associato a vari eventi avversi.

Questo nuovo studio, pubblicato su Science Translational Medicine e realizzato da un’équipe del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) di New York, ha valutato 16 pazienti affetti da B-ALL recidivante o refrattaria, con un’età media di 50 anni. In questo stadio la malattia è particolarmente resistente ai trattamenti e progredisce rapidamente: la prognosi per questi pazienti è solitamente scarsa, con una sopravvivenza attesa inferiore a sei mesi.

Tutti i pazienti sono stati sottoposti a leucoaferesi e a una chemioterapia di salvataggio, cui ha fatto seguito, indipendentemente dalla risposta, un condizionamento con ciclofosfamide e la reinfusione delle cellule T, modificate in modo da riconoscere la proteina tumorale CD19, espressa dalle cellule B. Gli autori hanno riscontrato un tasso di risposta completa pari all’88%, notevolmente più elevato rispetto a quello prodotto dalla sola chemioterapia di salvataggio, attestato attorno al 30%.

Dei 14 pazienti in cui si è osservata una riposta completa, 10 hanno raggiunto la completa remissione, mentre 4 hanno avuto una CR con un recupero incompleto della conta cellulare: questi risultati sono stati conseguiti in un periodo di 24,5 giorni (valore mediano). Secondo gli autori, questi tassi di CR, ottenuti in una popolazione di pazienti con una prognosi estremamente sfavorevole, superano di molto i valori attesi sulla base dei dati storici, e sono coerenti con un profondo effetto antitumorale mediato dalle cellule T modificate. Inoltre, nei pazienti in cui è stato possibile monitorare il clone tumorale a livello del midollo osseo, si è osservata una rapida eliminazione di tale clone dopo la somministrazione delle cellule ingegnerizzate.

A oggi, 7 dei 16 pazienti (44%) sono stati sottoposti con successo al trapianto di cellule staminali, che attualmente rappresenta l’unica strategia terapeutica potenzialmente curativa. Anche questo è un dato di particolare importanza, se si considera che, storicamente, solo il 5% dei pazienti adulti con B-ALL recidivante o refrattaria può affrontare il trapianto dopo la terapia di salvataggio. In nessuno di questi pazienti si sono riscontrate recidive (range del follow up: 2-24 mesi), anche se due soggetti sono deceduti per complicanze post-trapianto.

Dei rimanenti 9 pazienti non sottoposti al trapianto di staminali, 6 sono risultati non eleggibili (3 per non aver raggiunto la CR e 3 per preesistenti comorbidità). Per un paziente si sta attualmente valutando l’opportunità del trapianto, mentre gli ultimi due sono risultati idonei, ma lo hanno rifiutato.

La somministrazione delle cellule T ingegnerizzate provoca diversi effetti collaterali nei pazienti, uno dei quali è la sindrome da rilascio di citochine (CRS), una patologia ancora piuttosto indefinita, che provoca un rialzo febbrile nelle 24 ore successive all’infusione, talvolta accompagnato da ipotensione, ipossia, alterazioni neurologiche, associate a notevoli incrementi dei livelli delle citochine nel siero.

Gli autori dello studio hanno monitorato attentamente i livelli delle citochine, per comprendere se vi fosse il modo di differenziare i pazienti in cui la febbre si risolve spontaneamente da quelli che sviluppano anche gli altri sintomi, con la necessità di ulteriori interventi terapeutici. Due citochine, in particolare, sono risultate enormemente aumentate, fino a 75 volte rispetto al basale, nei pazienti con CRS severa. Secondo i ricercatori questo marker, associato ai sintomi clinici e alla febbre persistente, potrebbe essere utilizzato per identificare i pazienti con la forma grave della sindrome. Questa stratificazione ha una rilevanza clinica non trascurabile, poiché i pazienti con una CRS severa possono aver bisogno di una terapia intensiva, con ventilazione meccanica, farmaci vasoattivi, antiepilettici e antipiretici. Sono utilizzati anche gli steroidi ad alto dosaggio e gli inibitori dell’interleuchina 6. Uno di questi ultimi in particolare, tocilizumab, si è rivelato in grado di risolvere rapidamente la CRS.

I pazienti che sviluppano una sindrome severa hanno una permanenza media in ospedale di 56,7 giorni, a differenza di coloro che accusano una forma più lieve, trattabile con un ricovero di una quindicina di giorni.

In questo studio 7 pazienti hanno manifestato una sindrome grave, mentre gli altri 9 non hanno accusato questo evento avverso o lo hanno avuto in forma lieve.

È intenzione degli autori pianificare nuovi studi, in cui l’infusione delle cellule T modificate sarà valutata nella B-ALL in stadio iniziale e in altri tipi di neoplasie.

 

Davila ML, et al. Efficacy and toxicity management of 19-28z CAR T cell therapy in B cell acute lymphoblastic leukemia. Sci Transl Med. 2014; 6: 224ra25

 

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24553386