Glioblastoma: possibile prolungamento della PFS ma nessun beneficio di sopravvivenza con bevacizumab

20/2/2013 - L’aggiunta di bevacizumab alla terapia di prima linea per il glioblastoma non produce alcun beneficio di sopravvivenza: questo il deludente risultato di due studi randomizzati, pubblicati contemporaneamente sul New England Journal of Medicine. Il primo, un trial internazionale multicentrico, ha evidenziato un miglioramento di quattro mesi, statisticamente significativo, della sopravvivenza libera da progressione (PFS), ma non ha riscontrato alcuna differenza nella sopravvivenza complessiva (OS), endpoint co-primario, tra i pazienti trattati con radioterapia, temozolomide, e bevacizumab o placebo.

Anche il secondo studio, con un disegno simile, ha rilevato come l’aggiunta di bevacizumab sia associata a un miglioramento della PFS, ma non della sopravvivenza complessiva.

La terapia standard per il glioblastoma di nuova diagnosi prevede un trattamento chemioradiante con temozolomide, seguito da una terapia di mantenimento con la sola temozolomide. Bevacizumab è stato approvato dalla FDA come terapia di seconda linea.

Diversi studi di fase II avevano suggerito che l’aggiunta di questo inibitore dell’angiogenesi alla terapia standard di prima linea potesse migliorare la sopravvivenza del glioblastoma. Partendo da tale presupposto, sono stati realizzati questi due studi randomizzati separati, il primo dei quali ha visto la partecipazione di 120 centri in 23 Paesi, mentre l’altro è interamente statunitense ed è stato coordinato dal Radiation Therapy Oncology Group (RTOG).

Lo studio internazionale ha valutato 921 pazienti con un glioblastoma di nuova diagnosi, randomizzati alla chemioradiazione associata a bevacizumab (n=458) o placebo (n=463). Sopravvivenza complessiva e PFS rappresentavano gli endpoint co-primari.

Al termine dello studio, la PFS mediana per il braccio bevacizumab è risultata pari a 10,6 mesi, rispetto ai 6,2 del gruppo placebo (p<0,001). Anche l’endpoint composito di PFS e decessi è risultato favorevole a bevacizumab (rispettivamente 8,4 vs 4,3 mesi, p<0,001). Questo vantaggio è stato evidenziato in tutti i sottogruppi prespecificati, inclusi i pazienti con tumori metilati o no. Dopo un follow up mediano di circa 14 mesi, la sopravvivenza complessiva è risultata sostanzialmente identica: 16,8 mesi per bevacizumab, 16,7 per placebo. Non si sono evidenziate differenze significative dell’OS, in base al trattamento assegnato, nemmeno per i tumori metilati rispetto ai non metilati.

Commentando questi risultati, gli autori hanno dichiarato che, durante il periodo senza progressione, il trattamento è stato associato a una stabile qualità della vita, a una sostenuta indipendenza funzionale, e a una minore necessità di glucocorticoidi. Considerando gli elevati punteggi basali della qualità della vita riscontrabili in questa popolazione di pazienti, si può comprendere perché il mantenimento della qualità della vita rappresenti un obiettivo terapeutico rilevante.

Lo studio americano, identificato dalla sigla RTOG-0825, ha coinvolto 637 pazienti con glioblastoma neodiagnosticato, randomizzati alla chemioradiazione con bevacizumab o placebo. Come nel trial internazionale, gli endpoint co-primari erano la sopravvivenza complessiva e la PFS.

Dopo un follow up mediano di 20,5 mesi, l’analisi dei dati ha evidenziato una sopravvivenza complessiva mediana di 15,7 mesi nel braccio bevacizumab, e di 16,1 mesi in quello placebo. La PFS mediana è risultata rispettivamente pari a 10,7 e a 7,3 mesi, e la differenza non ha raggiunto la significatività statistica.

Indipendentemente dal trattamento assegnato, la metilazione ha assunto un valore prognostico: per i pazienti con tumori metilati, infatti, l’OS è stata di 23,2 mesi, a fronte dei 14,3 rilevati per i partecipanti con tumori non metilati, mentre la PFS è stata, rispettivamente, di 14,1 e 8,2 mesi. Rispetto al gruppo placebo, i pazienti trattati con il farmaco in studio hanno evidenziato tassi più elevati di declino neurocognitivo, una maggiore severità dei sintomi e un più cospicuo declino della qualità della vita.

In un editoriale di accompagnamento Howard A. Fine, del NYU Langone Medical Center di New York, ha motivato la discrepanza tra PFS e OS spiegando che quasi la metà dei pazienti del gruppo placebo aveva assunto bevacizumab al momento della recidiva, diluendo potenzialmente il vantaggio in termini di sopravvivenza mediato dal farmaco.

Secondo Fine, inoltre, è plausibile che bevacizumab abbia un effetto limitato sulla reale progressione tumorale, ma sembra, piuttosto, che prolunghi la PFS quando tale outcome viene valutato mediante risonanza magnetica, data la sua capacità di ridurre la permeabilità dei vasi sanguigni del tumore.

La divergenza dei dati riguardanti la qualità della vita, ottenuti nei due studi, non costituisce una questione secondaria. Se, infatti, l’impiego di bevacizumab è associato a un miglioramento della qualità della vita e del performance status, questi parametri possono rappresentare un argomento a favore del farmaco, indipendentemente dal suo effetto sulla sopravvivenza.

Se, però, bevacizumab accelera il declino neurocognitivo dei pazienti con glioblastoma, non è possibile sostenere un suo utilizzo come terapia di prima linea, dati i suoi dubbi effetti sulla sopravvivenza.

Studi futuri potranno definire con maggiore chiarezza come e quando utilizzare bevacizumab in questa popolazione di pazienti, che attualmente ha a disposizione un numero esiguo di opzioni terapeutiche.

 

Chinot OL, et al. Bevacizumab plus radiotherapy-temozolomide for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med 2014; 370: 709-722.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24552318

 

 

Gilbert MR, et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med 2014; 370: 699-708.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24552317