Nuovo farmaco incrementa la sopravvivenza nel carcinoma prostatico

19/11/2013 - Un nuovo immunomodulatore investigazionale ha consentito a pazienti con un carcinoma della prostata avanzato di guadagnare tre mesi di vita rispetto ai soggetti trattati con placebo, mentre l’incremento della sopravvivenza è stato di sette mesi per chi presentava anche metastasi ossee. Questo incoraggiante risultato è stato ottenuto in uno studio randomizzato in cui l’impiego di tasquinimod, questo il nome del nuovo agente, è stato associato a una sopravvivenza media di 33 mesi, significativamente superiore ai 30 rilevati nel gruppo placebo. Inoltre, nei soggetti in trattamento attivo il tasso di progressione della malattia si è ridotto almeno del 50%.

Negli ultimi anni, un numero crescente di nuove terapie per il carcinoma prostatico metastatico ha prodotto un incremento della sopravvivenza di circa 3-5 mesi, ma permane la necessità di nuovi farmaci che possano ulteriormente incrementare le possibilità di sopravvivenza. Tasquinimod è dotato di proprietà anti-angiogeniche, anti-metastasi e immunomodulatorie, ed è attivo contro la proteina S100A9, una molecola immunomodulatoria espressa dalle cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSC). Tali cellule, presenti nel microambiente tumorale, stimolano l’angiogenesi e l’immunotolleranza. In alcuni studi, utilizzando modelli animali privati della proteina S100A9, si è riscontrata una riduzione della crescita tumorale, che ha permesso di considerare questa molecola un possibile bersaglio terapeutico.

In questo studio internazionale di fase II, randomizzato, i dati relativi all’impiego a breve termine di tasquinimod avevano già evidenziato un significativo incremento della sopravvivenza libera da progressione a sei mesi (endpoint primario), rispetto al placebo (69 vs 37%, p=0,0001). La sopravvivenza libera da progressione media, inoltre, era risultata raddoppiata nel gruppo trattato con il farmaco (7,6 vs 3,3 mesi, p=0,0042). Gli autori hanno poi pubblicato i risultati dell’analisi dei dati ottenuti dal follow up a lungo termine e dalle valutazioni condotte sui biomarker.

L’analisi finale dello studio è stata effettuata su 201 pazienti, affetti da un carcinoma della prostata metastatico, resistente alla castrazione (CRPC), minimamente sintomatico o asintomatico. I partecipanti erano stati randomizzati in rapporto 2:1 al trattamento con tasquinimod o placebo. La valutazione della sopravvivenza complessiva, endpoint secondario dello studio, ha permesso di calcolare un hazard ratio di 0,64, pari a una riduzione del 36% del rischio di morte per i soggetti trattati con tasquinimod (95% CI 0,42-0,97, p=0,034).

I maggiori benefici sono stati osservati tra i soggetti con metastasi ossee al basale, per i quali si è registrata una sopravvivenza complessiva media di 34,2 mesi, rispetto ai 27,1 rilevati nel gruppo placebo. La differenza non è risultata, però, statisticamente significativa (HR 0,73; 95% CI 0,46-1,17).

Durante la fase in aperto dello studio, ai pazienti di entrambi i gruppi è stata concessa la possibilità di cambiare terapia. Il 61% (n=41) dei pazienti del gruppo placebo è quindi passato all’assunzione di tasquinimod, ottenendo 22 mesi di vita in più di coloro che avevano scelto di non passare al trattamento attivo. Gli autori hanno comunque riconosciuto che questi pazienti presentavano caratteristiche prognostiche più favorevoli.

L’analisi dei biomarker ha incluso sia marker prognostici noti per il carcinoma prostatico resistente alla castrazione CRPC, sia quelli rilevanti per il meccanismo d’azione del farmaco, correlati all’angiogenesi e all’immunomodulazione.

Nel corso della terapia con tasquinimod si è osservata una stabilizzazione dei livelli della fosfatasi alcalina e della lattico deidrogenasi nel tessuto osseo, mentre con il placebo la concentrazione di questi enzimi è andata aumentando durante il trattamento. Questo ha permesso di ipotizzare un effetto benefico del farmaco sulla patologia ossea.

Livelli basali di trombospondina-1 inferiori alla media si sono rivelati predittivi di una migliore sopravvivenza complessiva con tasquinimod rispetto a placebo, mentre i valori basali di tutti gli altri biomarker esaminati non hanno evidenziato un ruolo predittivo.

Il nuovo immunomodulatore è stato generalmente ben tollerato: l’analisi dei biomarker ha fornito alcuni indizi sull’attività di tasquinimod e sulla risposta a questo farmaco.

Secondo quanto dichiarato dagli autori, “i dati attuali suggeriscono per tasquinimod un profilo di efficacia e sicurezza complessivamente favorevole; questi risultati non solo giustificano una sua valutazione come agente singolo pre-docetaxel in uno studio di fase III, ma supportano anche ulteriori studi di combinazione con altre terapie sistemiche attive. Inoltre, il meccanismo d’azione di tasquinimod non è necessariamente specifico per il carcinoma della prostata ed è quindi auspicabile una sua sperimentazione anche in altre forme tumorali”.

Armstrong AJ, et al. Long-term survival and biomarker correlates of the tasquinimod efficacy in a multicenter randomized study of men with minimally symptomatic metastatic castration-resistant prostate cancer. Clin Cancer Res 2013; DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-1581.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24255071

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