Riprogrammare le cellule per combattere il linfoma

16/08/2013 - In uno studio, pubblicato online su Cancer Discovery, una nuova strategia per combattere il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), basata sulla riprogrammazione delle cellule chemoresistenti, ha prodotto una risposta completa in 11 dei 12 pazienti trattati. Per tutti i soggetti responder, inoltre, eccetto uno, il periodo di remissione ha avuto una durata media di 28 mesi.

Studi di laboratorio avevano già evidenziato come la riattivazione di un gene precedentemente silente e coinvolto nella metilazione del DNA, fosse correlata al ripristino della chemosensibilità nelle cellule del linfoma. Ora, secondo gli autori di questo nuovo studio, si è riscontrato come linfomi aggressivi possano essere trasformati in una patologia più benigna, grazie a un approccio terapeutico che potrebbe modificare radicalmente gli standard di cura per queste neoplasie.

La metilazione del DNA svolge un ruolo chiave nella regolazione della trascrizione e nella determinazione del fenotipo, sia nelle cellule sane, sia in quelle neoplastiche. Fenomeni d’ipermetilazione aberrante possono causare il silenziamento trascrizionale di geni soppressori dei tumori o la perdita dei checkpoint del ciclo cellulare. Un’alterata metilazione del DNA è stata osservata in diversi tipi di linfoma non Hodgkin ed è stata correlata a un effetto negativo sulla sensibilità alla chemioterapia delle cellule tumorali. Specifiche firme di metilazione sono state individuate nelle cellule B attivate e nel centro germinale delle cellule B di diversi sottotipi di DLBCL, evidenza che suggerisce come queste siano patologie epigeneticamente distinte.

Nel 75% circa dei casi i pazienti affetti da DLBCL manifestano una risposta completa al regime chemioterapico R-CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone), e il 60% circa ottiene una prolungata sopravvivenza libera da malattia. Per un terzo dei pazienti, però, la patologia si rivela resistente ai trattamenti o recidivante e, in questi casi, la maggior parte muore entro due anni dalla diagnosi.

Evidenze sempre più consistenti hanno suggerito che inibitori della DNA metiltranferasi, come azacitidina e decitabina, possano essere efficaci nel trattamento del DLBCL, svolgendo un ruolo nella riattivazione di geni silenziati e nel ripristinare la chemosensibilità delle cellule neoplastiche. Su questa doppia ipotesi si è basata la realizzazione di questo studio di fase I, che era stato preceduto, però, da diversi studi di laboratorio, condotti in vitro e in vivo, in cui gli autori avevano evidenziato come la decitabina inducesse la demetilazione e la soppressione della crescita in un sottogruppo di cellule del DLBCL e potenziasse gli effetti della doxorubicina nelle cellule chemosensibili. Inoltre, la decitabina si era rivelata in grado di far riacquistare la chemosensibilità alle cellule resistenti e, in seguito a una somministrazione prolungata, di riprogrammare tali cellule. Nel corso di questi studi preclinici gli autori hanno anche identificato nel gene SMAD1 il principale bersaglio della metilazione aberrante del DNA, causa della chemoresistenza, riscontrando come la riattivazione di tale gene mediante l’esposizione alla decitabina preceda il recupero della chemosensibilità nelle cellule resistenti del DLBCL.

Sulla base di quanto rilevato negli studi di laboratorio, gli autori hanno quindi dato il via allo studio di fase I, in cui pazienti affetti da DLBCL hanno assunto azacitidina nei cinque giorni precedenti l’inizio del regime R-CHOP, somministrato per sei cicli secondo le modalità previste dal protocollo standard. Undici dei dodici pazienti arruolati erano classificabili a rischio elevato-intermedio o elevato, mentre il soggetto rimanente era a rischio basso-intermedio. Solo un paziente aveva 43 anni, mentre gli altri superavano tutti i 60 anni d’età. In generale il trattamento è stato ben tollerato: due dei 10 soggetti trattati con la dose più elevata hanno evidenziato una tossicità dose-limitante, consistente in una riattivazione dell’epatite C, in un caso, e in una prolungata neutropenia, nell’altro. Tutti i pazienti hanno accusato una transitoria neutropenia di grado 3-4, mentre in tre individui si è osservata una febbre neutropenica di grado 3.

Per eseguire ulteriori analisi di laboratorio su un paziente, gli autori hanno ottenuto cellule purificate di DLBCL di quest’individuo, prima e dopo la somministrazione di azacitidina. Le cellule sono state poi esposte a rituximab, doxorubicina e a una chemioterapia di combinazione, simile al regime CHOP. Le analisi hanno evidenziato percentuali di mortalità cellulare significativamente più elevate dopo la somministrazione di azacitidina. L’effetto più consistente si è osservato con una dose di 100 nmol/l di doxorubicina (p<0,01 rispetto al trattamento pre-azacitidina).

Alla luce dei dati ottenuti, gli autori non escludono che questa terapia possa essere impiegata anche in altre forme tumorali. A loro parere, infatti, il ripristino di vie non funzionali in alcune cellule neoplastiche potrebbe aumentare la loro sensibilità alle chemioterapie con maggiore efficienza rispetto al miglioramento dell’interazione farmaco-bersaglio.

 

Clozel T, et al. Mechanism-based epigenetic chemosensitization therapy of diffuse large B-cell lymphoma

Cancer Discovery, Published OnlineFirst. doi: 10.1158/2159-8290.CD-13-0117

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23955273

TORNA ALL'ELENCO