Si può curare la leucemia promielocitica acuta senza la chemioterapia convenzionale?

11/07/2013 - Secondo quanto emerso da uno studio di fase III, la leucemia promielocitica acuta (APL) può essere curata anche senza ricorrere alla chemioterapia convenzionale. Dopo un follow up medio di 34,4 mesi, tutti i 77 pazienti randomizzati al trattamento con acido tutto trans retinoico (ATRA) e triossido d’arsenico hanno raggiunto la remissione completa, mentre lo stesso risultato è stato conseguito da 75 dei 79 pazienti (95%) sottoposti alla chemioterapia standard (p=0,12). Lo studio, italo-tedesco è stato coordinato dal prof. Francesco Lo Coco dell’Università Tor Vergata di Roma e pubblicato sulla versione on line del New England Journal of Medicine.

L’impiego concomitante di ATRA e di una chemioterapia a base di antracicline ha reso la leucemia promielocitica acuta una patologia altamente curabile. Numerosi trial multicentrici hanno confermato percentuali di remissione prossime al 95%, mentre i tassi di guarigione sono attualmente superiori all’80%. Il trattamento chemioterapico comporta, tuttavia, una notevole tossicità ematologica e per questo la ricerca si è orientata verso l’individuazione di possibili alternative meno tossiche.

In alcuni studi pilota il triossido d’arsenico, somministrato con o senza l’ATRA, si è dimostrato una di tali alternative, ma questi trial generalmente erano monocentrici e con follow up di breve durata. Per questo i ricercatori italiani hanno realizzato uno studio multicentrico di fase III, per confrontare i due diversi approcci terapeutici in pazienti affetti da APL, classificati a rischio basso-intermedio e con conte di leucociti pari o inferiori a 10 x 109/l. Il trial è stato disegnato come studio di non inferiorità, per dimostrare che la differenza tra le percentuali di sopravvivenza libera da eventi a due anni non fosse superiore al 5%, tra i due gruppi.

I 162 pazienti selezionati sono stati randomizzati al trattamento con ATRA e triossido d’arsenico, come terapia d’induzione e consolidamento, o a una terapia d’induzione standard a base di ATRA più idarubicina, seguita da tre cicli di consolidamento con ATRA e chemioterapia e da una terapia di mantenimento con ATRA e chemioterapia a basso dosaggio. I due gruppi erano omogenei riguardo alle caratteristiche dei pazienti al basale, quali, ad esempio, l’età o la conta delle piastrine o dei leucociti.

Nell’analisi intent-to-treat sono stati inclusi i 156 pazienti che hanno assunto almeno una dose della terapia loro assegnata dopo la randomizzazione.

Il tempo medio alla remissione ematologica completa è stato di 32 e di 35 giorni, rispettivamente per il gruppo ATRA-triossido d’arsenico e per quello ATRA-chemioterapia (p=0,61).

Quattro dei pazienti trattati con i chemioterapici sono deceduti durante la terapia d’induzione: due per una sindrome da differenziazione, uno per un ictus e uno per una broncopolmonite.

La terapia d’induzione è stata sospesa precocemente, invece, in due pazienti del gruppo ATRA-triossido d’arsenico: in un caso per una violazione del protocollo e nell’altro per la comparsa nel giorno 3 di un grave prolungamento dell’intervallo QT e di anomalie degli elettroliti.

Dopo due anni, la sopravvivenza libera da eventi è risultata pari al 97% nel gruppo ATRA-triossido d’arsenico e all’86% nell’altro gruppo (p<0,001 per la non inferiorità e p=0,02 per la superiorità del nuovo trattamento). Il gruppo non trattato con i chemioterapici, inoltre, ha evidenziato una maggiore probabilità di sopravvivenza (99% vs 91%, p=0,02), una percentuale più elevata di sopravvivenza libera da malattia (97% vs 90%, p=0,11), una minore incidenza cumulativa di recidive (1% vs 6%, p=0,24).

La terapia ATRA-triossido d’arsenico è stata associata, inoltre, a una minore tossicità ematologica e a un’inferiore incidenza d’infezioni, rispetto alla chemioterapia convenzionale, ma ha provocato una maggiore tossicità epatica. Nello specifico, i casi di neutropenia o di trombocitopenia di grado 3 o 4, con una durata superiore ai 15 giorni, sono stati 26 nel gruppo sottoposto al nuovo trattamento e 59 nel gruppo trattato con i chemioterapici (p<0,001).

Eventi epatotossici di grado 3-4 si sono manifestati nel 63% dei pazienti trattati con il triossido d’arsenico e nel 6% di quelli in chemioterapia (p<0,001). In tutti questi casi la temporanea sospensione del farmaco responsabile del problema ha permesso di risolvere agevolmente tali eventi avversi.

Commentando il proprio lavoro, gli autori hanno dichiarato che “il vantaggio osservato con il nuovo trattamento nella sopravvivenza libera da eventi a due anni, sembra essere principalmente dovuto all’inferiore mortalità correlata a cause diverse dalle recidive, probabile conseguenza della ridotta tossicità ematologica insieme all’analoga efficacia antileucemica, rispetto ai trattamenti standard”. Hanno aggiunto inoltre che “questi risultati confermano quanto riscontrato in studi precedenti, e cioè che l’ATRA e il triossido d’arsenico agiscono in modo sinergico nell’eradicazione dell’APL”.

Lo studio sta attualmente proseguendo con un’analisi del rapporto costi-benefici della terapia e un’autovalutazione dei pazienti sulla qualità della vita.

 

Lo-Coco F. et al. Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 2013; 369:111-121

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23841729

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