Con ibrutinib remissione duratura della leucemia

19/06/2013 - Ibrutinib, un inibitore investigazionale della tirosin chinasi di Bruton, ha prodotto una remissione duratura della malattia in pazienti affetti da leucemia linfatica cronica (CLL) e da linfoma a cellule del mantello, coinvolti in due diversi studi.

In un trial di fase II, che ha visto la partecipazione di 111 pazienti affetti da linfoma a cellule mantellari recidivante o refrattario, si è rilevata una risposta completa nel 21% dei partecipanti, mentre il tasso di risposta complessiva è risultato pari al 68%, con una durata media della risposta di 17,5 mesi (95% CI: 15,8-non raggiunto).

Nell’altro studio, invece, cui hanno partecipato 85 pazienti affetti da CLL o da linfoma a piccoli linfociti recidivante o refrattario, la risposta complessiva è stata del 71%. Con un tasso di sopravvivenza libera da progressione pari al 75% dopo 26 mesi, non è stato possibile raggiungere la durata media della risposta.

La tirosin chinasi di Bruton (BTK) è una molecola segnale che svolge un ruolo critico nell’attivazione dei linfociti B e che è implicata in diverse neoplasie ematologiche, quali la macroglobulinemia di Waldenstrom, la CLL e il linfoma mantellare. In studi clinici precedenti, l’impiego d’ibrutinib, inibitore della BTK attivo per via orale, aveva prodotto elevate percentuali di risposta in pazienti affetti da queste patologie e con una scarsa prognosi.

Nello studio dedicato al linfoma a cellule mantellari sono stati inclusi 48 pazienti, già precedentemente trattati con almeno due cicli di bortezomib, e 63 sottoposti a meno di due cicli completi dello stesso farmaco o mai trattati. I risultati sono stati stratificati in base al precedente trattamento con bortezomib, poiché questo farmaco è approvato come terapia di seconda linea per il linfoma mantellare e, di conseguenza, i pazienti risultati non responder o intolleranti a bortezomib rappresentano una popolazione particolarmente resistente ai trattamenti. Ibrutinib è stato somministrato per via orale ad una dose giornaliera di 560 mg, fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità intollerabile.

I tassi di risposta non sono risultati differenti in base al precedente trattamento con bortezomib. Risposte complessive (complete più parziali) sono state rilevate rispettivamente nel 67% e nel 68% dei pazienti precedentemente trattati e non con bortezomib. Le percentuali di risposta completa sono risultate pari al 23% e al 19%, rispettivamente nei due gruppi.

La sopravvivenza libera da progressione media, per tutti i pazienti, è stata di 13,9 mesi (95% CI 7,0-non raggiunto).

Gli autori non hanno potuto calcolare la sopravvivenza complessiva media perché, con un follow up medio di 15,3 mesi, si sono verificati nel corso dello studio solo 16 decessi. Si è stimata, pertanto, una sopravvivenza complessiva media a 18 mesi pari al 58%.

Come in studi precedenti, gli eventi avversi più comuni sono stati disturbi gastrointestinali lieve-moderati, astenia, edema periferico e dispnea. Solo due di questi eventi hanno raggiunto il grado 4.

Undici casi di neutropenia e quattro di trombocitopenia di grado 4 hanno rappresentato gli eventi avversi più gravi, insieme a cinque pazienti che hanno accusato un’emorragia di grado 3 e a quattro in cui si è verificato un ematoma subdurale di grado 3 o inferiore. Tutti questi ultimi pazienti erano in terapia con acido acetilsalicilico o warfarin.

Lo studio di fase Ib/2 condotto su pazienti affetti da CLL ha valutato, invece, l’effetto di due diversi dosaggi d’ibrutinib: a 51 partecipanti sono stati somministrati 420 mg/die di farmaco, mentre altri 34 pazienti hanno assunto una dose giornaliera di 840 mg. Come nello studio precedente il trattamento è proseguito sino alla progressione della malattia o alla comparsa di eventi avversi di gravità inaccettabile.

Con entrambi i dosaggi si è rilevato un tasso di risposta complessiva pari al 71%. Rare le risposte complete: solo due pazienti del gruppo a dosaggio inferiore hanno evidenziato una remissione completa, mentre non si è riscontrata alcuna risposta completa nell’altro gruppo. Più elevate le percentuali di risposte parziali, pari al 20% e al 15% rispettivamente per il gruppo trattato con il dosaggio più basso e per quello a dosaggio doppio. Tali risposte sono state caratterizzate da una persistente linfocitosi. Studi di laboratorio avevano già evidenziato la capacità di ibrutinib di ridurre l’adesione delle cellule del linfoma mantellare e della CLL, permettendo loro di migrare dai tessuti per entrare in circolo. In entrambi questi nuovi trial si sono osservati innalzamenti transitori delle conte dei linfociti ematici. Va sottolineato, però, che attualmente il significato clinico di questo fenomeno non è ancora stato definito.

Anche nello studio sulla CLL si sono verificati i medesimi eventi avversi osservati nel trial dedicato al linfoma a cellule mantellari e in studi precedenti: tra i più comuni astenia, sintomi di natura gastrointestinale e respiratoria, edema periferico.

Gli autori hanno rilevato come le risposte a ibrutinib non siano state condizionate dai tradizionali predittori di cattiva prognosi per la CLL, quali la delezione del gene 17p13.1, l’età del paziente e il numero dei precedenti regimi chemioterapici. La risposta al trattamento è apparsa, però, inferiore nei soggetti portatori di mutazioni a livello della regione variabile della catena pesante delle immunoglobuline. In questo gruppo di 12 pazienti, quattro hanno evidenziato risposte oggettive, anche se in altri cinque si è riscontrata una risposta parziale con una persistente linfocitosi.

Secondo gli autori di questi due studi, ibrutinib rappresenta un’importante promessa per queste patologie ematologiche. Studi successivi verificheranno se questo farmaco possa essere utilizzato in associazione con altri agenti per incrementare le risposte, o ne valuteranno l’efficacia nelle forme neoplastiche dei linfociti B.

Entrambi gli studi sono stati pubblicati sulla versione online del New England Journal of Medicine.

 

Wang M, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. New Engl. J. Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1306220

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23782157

 

Byrd J, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. New Engl. J. Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1215637

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23782158

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