Carcinoma della prostata: risultati contrastanti da nuove terapie

 

La fase II di un piccolo trial clinico di fase I/II, presentato recentemente al Genitourinary Cancers Symposium, ha evidenziato una risposta biochimica significativa a un nuovo antiandrogeno, in più del 90% dei pazienti affetti da un carcinoma della prostata ad alto rischio, resistente alla castrazione (CRPC). Solo in 4 dei 47 pazienti trattati si è rilevata una riduzione del PSA inferiore al 50% durante i 6 mesi di terapia con il nuovo farmaco, denominato ARN-509.

Questo agente, antagonista selettivo del recettore degli androgeni, privo di una significativa attività agonista, blocca il recettore androgenico inibendone la traslocazione nucleare e il legame del DNA con gli elementi della risposta androgena. In modelli preclinici ARN-509 ha indotto una regressione dose-dipendente del tumore, superiore a quella prodotta da bicalutamide, mentre nel segmento di fase I dello studio presentato al simposio, si è evidenziata la sicurezza e la tollerabilità di questo farmaco in un piccolo campione di pazienti con CRPC metastatici, già trattati in precedenza. Nell’ambito del range di dosaggi utilizzati ARN-509 ha determinato il declino del PSA e ha ridotto l’uptake della testosterone deidrogenasi.

Al congresso di Orlando, Florida, sono stati illustrati i dati iniziali del segmento di fase II, che ha coinvolto pazienti con CRPC non metastatico, considerati ad alto rischio in base alle cinetiche del PSA. L’attività del farmaco è stata valutata, inoltre, anche in soggetti con CRPC metastatico non trattato in precedenza o andati in progressione in seguito a una terapia con abiraterone (Zytiga).

I pazienti con neoplasia non metastatica ad alto rischio sono stati trattati in modo continuato con 240 mg/die di ARN-509, in un ciclo di 28 giorni. I livelli di PSA sono stati misurati mensilmente, mentre la valutazione della risposta al trattamento è stata effettuata ogni quattro mesi. Endpoint primario dello studio era la risposta del PSA dopo 12 settimane di terapia, mentre il tempo alla progressione del PSA e la sicurezza del farmaco rappresentavano gli endpoint secondari.

Il trattamento è durato mediamente 8,1 mesi. Sei pazienti hanno dovuto interrompere la terapia per progressione oggettiva (1 caso), progressione clinica (1), eventi avversi (2), revoca del consenso (1), o per altri motivi (1). Per tre pazienti si è resa necessaria una riduzione del dosaggio.

A 12 e 24 settimane il 91% dei partecipanti (43 su 47) ha evidenziato un declino del PSA superiore al 50% rispetto al basale.

Astenia, diarrea, nausea, dolore addominale, rash, riduzione dell’appetito, flatulenza e discomfort addominale sono stati i più frequenti eventi avversi (>10%) emergenti dal trattamento, di ogni grado, mentre raramente si sono rilevati eventi avversi di grado 3 o superiore.

Matthew Smith, del Massachusetts General Hospital di Boston, autore dello studio, presentando questi dati ha dichiarato che il profilo di sicurezza di ARN-509 si è rivelato coerente con quanto osservato in fase I. Alla luce dei risultati ottenuti non si può che ipotizzare un ulteriore sviluppo di questo nuovo farmaco per il trattamento del carcinoma prostatico.

Di segno opposto sono stati, invece, i risultati di due ampi studi clinici randomizzati, anch’essi presentati al congresso di Orlando, in cui sono state valutate separatamente due terapie mirate, dasatinib e aflibercept, in aggiunta a docetaxel, per il trattamento del CRPC metastatico.

Nel tentativo di confermare i promettenti risultati di un piccolo studio preliminare, in cui una terapia add-on con dasatinib aveva prodotto un declino significativo dei livelli di PSA e risposte parziali nel 60% dei pazienti valutabili, un trial randomizzato ha valutato i potenziali benefici di una combinazione dasatinib-docetaxel su una popolazione di 1500 pazienti.

Endpoint primario era la sopravvivenza complessiva, che si è rivelata praticamente identica nei due bracci di trattamento, con un valore di 21,2 mesi per il gruppo trattato con il solo docetaxel, e di 21,5 mesi per quello sottoposto alla terapia combinata. Anche l’analisi dei sottogruppi non è riuscita ad evidenziare alcun beneficio derivante dall’aggiunta di dasatinib, così come sono risultati del tutto simili tra i due gruppi tutti gli endpoint secondari (tasso di risposta, PFS media, progressione del PSA, marker del ricambio osseo, punteggi del dolore). Per il braccio dasatinib si è riscontrata una tendenza al prolungamento del tempo medio al primo evento scheletro-correlato (31,1 mesi con docetaxel, mentre il dato non è stato ancora raggiunto con dasatinib).

Risultati altrettanto insoddisfacenti sono stati ottenuti in un trial in cui aflibercept è stato somministrato come terapia aggiuntiva, insieme a docetaxel, e che ha coinvolto 1200 pazienti con CRPC metastatico non trattato. Lo studio non è riuscito ad evidenziare alcuna differenza significativa tra i gruppi in termini di sopravvivenza: per il braccio docetaxel-aflibercept, infatti, la sopravvivenza media è stata di 22,1 mesi, a fronte dei 21,2 rilevati nel braccio docetaxel più placebo. Per la terapia combinata si è riscontrata un’attività biologica, con un declino medio del PSA pari al 68,6%, rispetto al 63,5% osservato con il solo docetaxel. La combinazione dei due farmaci, inoltre, è stata associata a un tasso di risposta della malattia pari al 38,4%, contro un 28,1% rilevato per docetaxel-placebo.

L’aggiunta di aflibercept, però, ha comportato un sostanziale incremento della tossicità, con un’incidenza del 77% di eventi avversi di grado 3-4; il medesimo parametro, nel gruppo docetaxel-placebo, è risultato pari al 48,5%. La maggiore tossicità del trattamento ha necessariamente ridotto la durata della terapia.

Commentando i propri risultati, gli autori di questi due studi hanno sottolineato la necessità di comprendere meglio come ottimizzare l’impiego dei farmaci mirati associati alla chemioterapia. Futuri ampi studi di fase III, di confronto tra docetaxel e prednisone, con e senza un agente mirato, dovrebbero essere intrapresi solo dopo che da studi di fase iniziale siano emerse evidenze sostanziali di un’aumentata attività.

 

Smith MR, et al. ARN-509 in men with high-risk nonmetastatic castration-resistant prostate cancer GuCS 2013; Abstract 7.

http://gucasym.asco.org/content/107237-134

 

Araujo JC, et al. Overall survival and safety of dasatinib/docetaxel versus docetaxel in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: Results from the randomized phase III READY trial. GuCS 2013; Abstract LBA8.

http://gucasym.asco.org/content/106127-134

 

Tannock I, et al. Aflibercept versus placebo in combination with docetaxel/prednisone for first-line treatment of men with metastatic castration-resistant prostate cancer: Results from the multinational phase III trial (VENICE). GuCS 2013; Abstract 13.

http://gucasym.asco.org/content/107055-134

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