Terapia anti-PARP efficace nel carcinoma ovarico avanzato

Presentato al 45° Annual Meeting on Women’s Cancer, 22-25/3/2014

Una terapia di mantenimento con olaparib, un PARP (poli-ADP ribosio polimerasi) inibitore, ha prodotto un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS), estesa oltre la prima progressione, in pazienti affette da un carcinoma ovarico in stadio avanzato. Rispetto al gruppo placebo, le pazienti trattate con olaparib hanno incrementato del 60% il tempo alla prima terapia successiva (TFST) o al decesso, prolungando significativamente anche il tempo alla seconda terapia successiva (TSST). I benefici apportati dal farmaco si sono dimostrati particolarmente rilevanti nel sottogruppo recante il gene BRCA mutato. Questi gli incoraggianti risultati di uno studio condotto dai ricercatori del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, presentato recentemente al meeting annuale della Society of Gynecologic Oncology statunitense.

I PARP inibitori impediscono la riparazione del DNA nelle cellule tumorali con deficit della ricombinazione omologa, presenti nel 50% dei carcinomi ovarici. Le mutazioni BRCA1/2 rappresentano uno degli esempi più noti di tali deficit. Studi clinici preliminari avevano suggerito come olaparib potesse essere efficace nei carcinomi ovarici di grado elevato, sia BRCA mutanti, sia wild type.

I dati ottenuti da uno studio pivotale di fase II condotto sull’impiego di olaparib hanno fornito l’opportunità di valutare l’impatto clinico del farmaco oltre la terapia iniziale e di continuare l’esame degli effetti dello status del gene BRCA sull’attività del farmaco. Ricorrendo ai campioni archiviati dello studio di fase II, gli autori hanno determinato retrospettivamente lo status del gene BRCA in 245 pazienti su 265 (95,8%). I test hanno così individuato 136 casi (51,3%) con mutazioni BRCA1/2 e 118 (44,5%) casi wild type. Per le 11 pazienti rimanenti non è stato possibile determinare lo status BRCA.

L’analisi ha evidenziato un beneficio più pronunciato, in termini di PFS, per il sottogruppo recante il gene mutato: 11,2 mesi, rispetto ai 4,3 rilevati nel gruppo placebo. Tale differenza si è tradotta in una riduzione del rischio di progressione pari all’82% (p<0,00001). Una differenza di tre mesi nella sopravvivenza complessiva mediana, a favore di olaparib (34,9 vs 31,9 mesi), non ha raggiunto la significatività statistica.

Gli autori hanno analizzato anche gli endpoint esplorativi TFST e TSST; speravano di confrontare anche i gruppi di trattamento rispetto al tempo alla seconda progressione oggettiva o al decesso, ma i dati disponibili sono risultati insufficienti per questo tipo di analisi. La valutazione degli endpoint esplorativi ha evidenziato dei vantaggi significativi per il gruppo trattato con olaparib:

  • TFST (BRCA+): 15,6 vs 6,2 mesi, p<0,00001
  • TFST (wild type): 12,9 vs 6,9 mesi, p=0,00009
  • TSST (BRCA+): 23,8 vs 15,2 mesi, p=0,00013
  • TSST (wild type): 17,1 vs 14,7, p=0,033

L’analisi combinata (BRCA mutato e wild type) ha riscontrato una riduzione del 60% dell’hazard ratio per il TFST (HR 0,40, p<0,00001) e del 47% per il TSST (HR 0,53, p=0,00001).

Commentando lo studio, Elizabeth Swisher, della University of Washington di Seattle, ha osservato come, stando a questi risultati, la terapia di mantenimento con i PARP inibitori non sembrerebbe aumentare la resistenza al platino alla recidiva successiva. A suo giudizio, tuttavia, questo studio lascia ancora irrisolte alcune questioni, come, ad esempio, se il farmaco debba essere utilizzato da solo, o in combinazione con la chemioterapia o con altri agenti mirati o, ancora, se debba essere impiegato come terapia di mantenimento o all’insorgenza di recidive, o quale sia la tempistica ottimale per iniziare la terapia di mantenimento. Inoltre, non si sa ancora con certezza quando questa classe di farmaci sarà disponibile per l’utilizzo nella pratica clinica. 

 

Bibliografia

 

Ledermann J, et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med. 2012 Apr 12;366(15):1382-92

 

 

Matulonis U, et al. Analysis of intermediate clinical endpoints from a phase II trial of olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer. SGO 2014; Abstract 132. Pagina 90 dell’Abstract book

https://www.sgo.org/wp-content/uploads/2014/03/ABSUPP_3.14.14.pdf

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