Nuovo inibitore del proteasoma efficace contro il mieloma

Presentato il 6/12/2014

In un piccolo studio di fase Ib/II, oprozomib, un inibitore del proteasoma investigazionale, si è rivelato efficace in pazienti con neoplasie ematologiche in stadio avanzato, incluso il mieloma resistente a carfilzomib. Nel 25-30% dei pazienti, infatti, si è rilevata una risposta oggettiva con due diverse modalità di somministrazione del farmaco, mentre il 33-50% ha evidenziato un beneficio clinico. La maggior parte dei partecipanti allo studio ha accusato gravi eventi avversi gastrointestinali e si sono registrati due decessi per un’emorragia del tratto gastrointestinale superiore.

Lo studio, attualmente ancora in corso, è stato presentato al Meeting Annuale dell’American Society of Hematology (ASH), svoltosi lo scorso dicembre a San Francisco. Durante la fase Ib gli autori hanno selezionato pazienti con neoplasie ematologiche recidivanti dopo una o più linee di terapia. La fase II ha coinvolto, invece, pazienti con malattia recidivante o refrattaria, precedentemente trattati con non più di tre regimi terapeutici. I pazienti affetti da mieloma resistente a carfilzomib sono stati arruolati nella parte finale della fase Ib. Lo studio ha valutato due diversi schemi di somministrazione: nel primo il farmaco viene assunto nei giorni 1, 2, 8 e 9 di un ciclo di 14 giorni (schema 2/7), mentre nel secondo si somministra nei primi cinque giorni di un ciclo di 14 (schema 5/14). In entrambe le fasi dello studio è stata autorizzata una premedicazione con un 5-HT3 inibitore; durante la fase II a questo agente è stato associato anche il desametasone. In fase II, inoltre, è stato introdotto un incremento del dosaggio di oprozomib (step up), passato da 240 a 300 mg/die nello schema 2/7, e da 150 a 180 mg/die nello schema 5/14.

Obiettivo primario della fase Ib era definire la dose massima tollerata nelle due modalità di somministrazione. Nella fase successiva, gli autori si sono proposti di determinare il tasso di risposta complessiva (risposta parziale o migliore) e hanno valutato il tasso di beneficio clinico, la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione, la sicurezza e la farmacocinetica.

A novembre 2014 la popolazione dello studio contava 129 pazienti, 87 dei quali affetti da mieloma multiplo. In fase Ib, 21 partecipanti con mieloma avevano assunto oprozomib secondo lo schema 2/7, e 20 secondo la somministrazione 5/14. In fase II, sono stati inclusi altri 27 pazienti con mieloma, trattati con lo schema 5/14. Un ulteriore gruppo di 19 pazienti con mieloma è stato incluso negli schemi di somministrazione step up: 10 sono stati assegnati al dosaggio 240/300 mg, e 9 ai 150/180 mg. Per lo schema 2/7 la dose massima tollerata (MTD) è stata definita a 300 mg/die, poiché alla dose di 330 mg/die si sono verificati un caso di diarrea di grado 3 e una trombocitopenia di grado 4. Una sindrome da lisi tumorale di grado 3 e un vomito di grado 3 riscontrati a un dosaggio di 270 mg/die, hanno portato a individuare nei 240 mg/die la MTD per lo schema 5/14.

Prima di determinare la dose massima tollerata, l’incidenza dell’anemia, di tutti i gradi, oscillava tra il 40 e il 45%, mentre il 30-40% dei pazienti presentava una trombocitopenia, e il 25-30% una neutropenia. In oltre la metà dei casi le tossicità ematologiche erano di grado 3 o superiore. Con l’incremento del dosaggio, l’incidenza dell’anemia è scesa allo 0% nello schema 2/7-240/300 mg, mentre l’incidenza di trombocitopenia (tutti gradi 1-2) e neutropenia si è ridotta al 10%. Nello schema 5/14-150/180, l’incidenza dell’anemia (tutti gradi 3+) è risultata pari all’11%, identica a quella della trombocitopenia (tutti gradi 1-2), mentre quella della neutropenia (tutti gradi 1-2) si è attestata al 22%.

Cinque pazienti hanno accusato una neuropatia periferica di grado 3 o superiore, emergente dal trattamento o peggiorata, mentre in altri sei si è riscontrato un rash di grado 1-2, emergente dal trattamento.

Per i 16 pazienti valutabili del gruppo 2/7, il tasso di risposta complessiva è risultato pari al 31,3% (tutte risposte parziali, PR, o risposte parziali molto buone, VGPR), mentre il tasso di beneficio clinico è stato del 50%. Per i 43 pazienti valutabili del braccio 5/14, invece, il tasso di risposta complessiva si è rivelato pari al 23,3%, inclusa una risposta completa, e il tasso di beneficio clinico è stato del 32,6%. Inoltre, in 11 pazienti con mieloma resistente a carfilzomib il tasso di risposta complessiva è stato del 18,2%.

Durante la sua presentazione al Meeting ASH, il dottor Vij, della Washington University di St. Louis, ha sottolineato come la modificazione del dosaggio abbia apparentemente migliorato la tollerabilità del farmaco. Attualmente lo studio sta ancora arruolando pazienti per la fase II: tutti i partecipanti ora sono trattati con una formulazione di oprozomib a rilascio prolungato.

 

Vij R, et al. Clinical profile of single-agent oprozomib in patients with multiple myeloma: Updated results from a multicenter, open-label, dose-escalation phase Ib/II study. ASH2014; Abstract 34.

https://ash.confex.com/ash/2014/webprogram/Paper75523.html