Lenalidomide in combinazione migliora la sopravvivenza nella leucemia linfatica cronica

14/06/2014 - La combinazione di lenalidomide con diversi anticorpi monoclonali anti-CD20 si è rivelata in grado di raddoppiare la sopravvivenza di pazienti affetti da leucemia linfatica cronica (CLL), rispetto alla sola lenalidomide. La sopravvivenza complessiva mediana è aumentata, infatti, dai 20 mesi riscontrati con lenalidomide, a oltre cinque anni con il farmaco associato a un anticorpo monoclonale. La terapia combinata, inoltre, ha migliorato il tasso di risposta e il tempo al fallimento del trattamento (TTF). Questi entusiasmanti risultati sono stati presentati dal dottor Thompson dell’Anderson Cancer Center di Houston al meeting annuale dell’European Hematology Association, svoltosi recentemente a Milano.

La CLL causa importanti difetti funzionali nei linfociti T. In studi in vitro si è rilevato come lenalidomide non produca un effetto citotossico diretto sulle cellule leucemiche, ma piuttosto degli effetti pleiotropici sul microambiente e sul sistema immunitario. Il farmaco potenzia la distruzione delle cellule CLL mediata dai linfociti T e dalle cellule NK.

Studi preclinici avevano evidenziato come lenalidomide potenziasse la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente indotta da rituximab e producesse una sottoregolazione del CD20 nelle cellule CLL. Altre evidenze avevano suggerito che un pretrattamento con rituximab potesse ridurre la tumor flare reaction associata a lenalidomide.

Dati i costi elevati e la complessità che comporta il combinare un anticorpo anti-CD20 con lenalidomide, l’équipe di Houston ha riesaminato i risultati ottenuti in diversi studi di fase II, in cui era stata valutata l’azione del farmaco da solo o in associazione con rituximab o ofatumumab, per comprendere se l’utilizzo della combinazione potesse comportare un beneficio tangibile per i pazienti.

L’analisi ha incluso 137 pazienti con CLL recidivante o refrattaria, 44 dei quali trattati con la sola lenalidomide, 59 con lenalidomide più rituximab e 34 con lenalidomide più ofatumumab. Il numero di terapie precedenti ha rappresentato l’unica differenza rilevata tra le caratteristiche basali dei gruppi: quattro per il braccio in monoterapia, due per quelli trattati con le combinazioni (p=0,001). I tassi di risposta sono risultati significativamente vantaggiosi per i regimi in combinazione (68-70%), rispetto a lenalidomide (tasso di risposta complessiva 32%; p=0,001). Altre differenze significative, riguardo ai tassi di risposta, sono emerse per i pazienti con un minor numero di trattamenti precedenti (71%), rispetto a quelli sottoposti a più terapie (36%; p=0,001), per la presenza di mutazioni (82%), rispetto ai casi non mutati (50%; p=0,001), per i pazienti sensibili a fludarabina (67%), rispetto ai refrattari (31%; p=0,001).

Secondo l’analisi multivariata, la combinazione di lenalidomide con un anticorpo anti-CD20 ha incrementato l’odds ratio per la risposta obiettiva di 4,27 (p=0,001).

Il TTF mediano è risultato pari a circa 8 mesi per lenalidomide in monoterapia, e a 16-17 mesi per la combinazione (p=0,001). La qualità della risposta si è rivelata significativamente associata con il TTF, poiché i pazienti che hanno ottenuto una risposta completa hanno avuto un TTF più prolungato (un valore mediano di circa tre anni), rispetto ai partecipanti che hanno avuto una risposta parziale (p<0,001). L’analisi multivariata ha confermato l’effetto favorevole della combinazione sull’hazard ratio per il TTF (HR 0,48; p=0,001) e le mutazioni IGHV (HR 0,765; p=0,014). L’analisi ha anche contribuito a identificare i pazienti che non hanno beneficiato della terapia di combinazione. Il TTF, infatti, è risultato particolarmente breve (meno di 5 mesi) per i soggetti che presentavano contemporaneamente la resistenza a fludarabina (HR 1,77; p=0,013) e le delezioni 17p (HR 1,73; p=0,019).

Per i pazienti trattati anche con l’anticorpo monoclonale la sopravvivenza è risultata significativamente superiore. Se con la monoterapia si è osservata una sopravvivenza mediana di 20 mesi, la combinazione con rituximab ha incrementato la sopravvivenza a 58 mesi, mentre non è ancora stata raggiunta nel gruppo trattato con ofatumumab dopo un follow up mediano di 40 mesi (p=0,039 per la combinazione vs monoterapia).

Coerentemente con i dati relativi al TTF, la sopravvivenza è risultata significativamente inferiore per i pazienti resistenti a fludarabina e con delezioni 17p (da 11 a 15 mesi, per uno o entrambi i fattori; p<0,001).

Secondo quanto emerso dall’analisi multivariata, la terapia di combinazione si è rivelata associata a una riduzione del 42% del rischio di morte (HR 0,58; p=0,034), così come la presenza di mutazioni IGHV (HR 0,58, p=0,028). Le delezioni 17p (HR 1,74, p=0,045) e livelli elevati di beta2-microglobulina (HR 2,05; p=0,005) sono risultati, invece, fattori negativi per la sopravvivenza.

I tre regimi hanno prodotto una sostanziale tossicità ematologica, che ha raggiunto il grado 3/4 in più dell’80% dei pazienti. La metà dei soggetti in monoterapia o di quelli in trattamento anche con ofatumumab ha accusato una tossicità non ematologica di grado 3/4, in particolare una febbre neutropenica, con o senza un’infezione documentata. Minore l’incidenza fra i partecipanti trattati con rituximab (31%; p=0,04). Perché la terapia di combinazione sia efficace e il più possibile sicura, gli autori hanno raccomandato un’attenta selezione e uno scrupoloso monitoraggio dei pazienti.

L’impiego dei due anticorpi monoclonali ha prodotto risultati sostanzialmente simili. Prossimamente il team si propone di valutare l’attività della combinazione con lenalidomide, ricorrendo ad anticorpi anti-CD20 ancora più potenti, o l’impiego degli anticorpi in associazione con altri nuovi agenti.

Studi attualmente in corso stanno verificando l’efficacia di lenalidomide più rituximab come terapia di prima linea.

 

Thompson PA, et al "The addition of CD20 monoclonal antibody to lenalidomide improves response rate and survival in relapsed/refractory patients with chronic lymphocytic leukemia" EHA 2014; Abstract S706.

https://b-com.mci-group.com/EventProgramme/EHA19.aspx

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