Comitato FDA rallenta l’approvazione di farmaco anti-PARP

25/06/2014 - L’Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) dell’FDA ha espresso un voto contrario all’approvazione accelerata del PARP-inibitore olaparib per il trattamento del carcinoma ovarico avanzato, in attesa che uno studio attualmente in corso possa fornire risposte esaurienti riguardo questioni relative all’efficacia e alla sicurezza del farmaco.

Lo studio di fase III, denominato SOLO-2, è limitato alle pazienti con mutazioni BRCA germinali, sottogruppo al quale olaparib apporta il massimo beneficio. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) rappresenta l’endpoint primario di questo studio, mentre la sopravvivenza complessiva (OS) resta un endpoint secondario, come nel precedente studio di fase II. Lo studio non completerà il reclutamento delle partecipanti prima della fine dell’anno.

Nel febbraio 2014 AstraZeneca, produttore di olaparib, aveva richiesto l’approvazione accelerata sulla base dei risultati ottenuti in un’analisi secondaria di un trial di fase II, denominato studio 19. Quest’analisi aveva evidenziato una riduzione del rischio di progressione pari all’83% per le pazienti trattate con olaparib, rispetto al gruppo placebo; non si era riscontrato, invece, alcun aumento significativo dell’OS.

I membri del comitato FDA hanno ritenuto, però, che questo beneficio fosse stato ottenuto su un campione di dimensioni troppo ridotte, senza peraltro essere accompagnato da alcun progresso in termini di sopravvivenza complessiva né di qualità della vita. Per questo hanno auspicato che un trial randomizzato, di maggiori dimensioni, possa confermare presto gli stessi benefici.

Ai membri dell’ODAC è stato chiesto di definire l’entità del miglioramento della PFS adeguata ai fini dell’approvazione e se l’OS dovesse rappresentare l’endpoint primario dello studio SOLO-2. Secondo i componenti del comitato l’OS dovrebbe essere l’endpoint utilizzato per approvare nuovi agenti in un setting di mantenimento, mentre un progresso della PFS potrebbe essere accettabile in alcune situazioni. Atri membri dell’ODAC si sono detti preoccupati per gli eventi avversi e i tassi di leucemia mieloide acuta (ALM) e di sindrome mielodisplastica (SMD) rilevati nelle pazienti sottoposte a olaparib. Il 2,2% delle donne trattate con il farmaco, infatti, ha sviluppato una sospetta AML o SMD: tale percentuale è molto più elevata di quanto atteso nei controlli.

Nello studio 19.265 pazienti con carcinoma ovarico platino-sensibile sono state randomizzate in rapporto 1:1 al trattamento con olaparib (n=136) o con placebo (n=129). Nel marzo 2012 sono stati pubblicati su The New England Journal of Medicine i risultati di un’analisi ad interim, che evidenziavano una PFS mediana significativamente più elevata con olaparib (8,4 mesi) rispetto a placebo (4,8 mesi), ma nessuna differenza significativa nell’OS. Tuttavia, l’analisi pre-pianificata dei sottogruppi, condotta su una piccola porzione di pazienti (36,6%) con mutazioni BRCA, ha riscontrato un netto vantaggio per olaparib, suscitando un rinnovato interesse.

In queste pazienti, infatti, la PFS è risultata pari a 11,2 mesi con il farmaco in studio e a 4,1 mesi con placebo (hazard ratio, HR=0,17). L’analisi dell’OS, invece, non ha rilevato una differenza significativa tra le partecipanti con mutazioni BRCA della linea germinale e quelle con gene wild type.

Inoltre, considerando tutti i tipi di mutazione BRCA, l’OS è risultata pari a 34,9 mesi con olaparib, e a 31,9 mesi con placebo (HR=0,74; 95% CI 0,46-1,19).

Le pazienti hanno accusato frequentemente eventi aversi di grado 1/2, mentre più rare sono state le reazioni di grado 3/4. Nausea, astenia, dolore addominale, vomito, diarrea e anemia sono gli eventi avversi associati a olaparib manifestatisi con maggior frequenza. Rispetto ai soggetti del braccio placebo, inoltre, in quelli in trattamento attivo si sono rilevate percentuali più elevate di eventi gastrointestinali, neutropenia, astenia, infezioni e disturbi respiratori.

Attraverso un comunicato del vice presidente Briggs Morrisons, l’azienda produttrice ha espresso la propria delusione per il voto negativo dell’ODAC, sottolineando come per le pazienti con carcinoma ovarico e mutazioni BRCA vi siano poche opzioni terapeutiche disponibili. Ricordando come l’azienda sia pienamente convinta delle buone potenzialità di olaparib, Morrison ha confermato l’intento di continuare lo studio di fase III sul farmaco, con l’obiettivo di concluderlo entro la fine del 2015.

La FDA non è vincolata dalle decisioni dei propri comitati, ma solitamente l’agenzia opera le proprie scelte in linea con le loro raccomandazioni. L’ente regolatorio ha fissato per il 3 ottobre 2014 il termine per la decisione riguardante l’approvazione della terapia di mantenimento con olaparib per il carcinoma ovarico.

 

Il documento ODAC è consultabile all’indirizzo:

http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/oncologicdrugsadvisorycommittee/ucm402207.pdf

 

Bibliografia:

 

Ledermann J, et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med. 2012; 366(15): 1382-92

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22452356

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