Carcinoma del pancreas metastatico: in fase III MM-398 migliora OS e PFS

25/06/2014 - Un trattamento di seconda linea a base di MM-398 (nal-IRI), 5-fluorouracile (5-FU) e acido folinico (leucovorin), ha prolungato la sopravvivenza complessiva (OS), quella libera da progressione (PFS) e il tasso di risposta complessiva (ORR), rispetto ai soli 5-FU e acido folinico in pazienti con un carcinoma del pancreas metastatico: questi gli incoraggianti risultati di uno studio di fase IIII, presentato al 16° World Congress on Gastrointestinal Cancer dell’ESMO, svoltosi recentemente a Barcellona.

MM-398 è costituito da irinotecan incapsulato in un liposoma, forma che consente al farmaco di rimanere in circolo per un tempo più prolungato rispetto all’irinotecan convenzionale. La versione incapsulata, inoltre, permette di aumentare l’uptake del principio attivo all’interno delle cellule tumorali e la trasformazione dell’irinotecan nel suo metabolita attivo SN38.

Biopsie dei tumori di pazienti trattati con MM-398 hanno evidenziato, infatti, una concentrazione di SN38 cinque volte superiore rispetto a quella riscontrata in pazienti trattati con l’irinotecan standard.

Lo studio di fase III, in aperto, denominato NAPOLI-1, ha coinvolto 417 pazienti con carcinoma del pancreas metastatico resistente a gemcitabina. Nel 61% dei casi la neoplasia era localizzata alla testa del pancreas, mentre il 68% dei pazienti aveva anche metastasi epatiche.

I partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 a una monoterapia con MM-398 (braccio A), o al trattamento 5-FU+acido folinico (braccio B controllo), o all’assunzione concomitante dei tre farmaci (braccio C). Secondo i protocolli standard d’irinotecan, ai pazienti dei gruppi A e C potevano essere somministrati desametasone e un 5-HT3 antagonista.

Come monoterapia, MM-398 è stato somministrato per endovena alla dose di 120 mg/m2, ogni tre settimane. Nel braccio controllo, i pazienti hanno assunto ogni quattro settimane 2000 mg/m2 di 5-FU e 200 mg/m2 di acido folinico racemico, seguite da due settimane di riposo. Nel gruppo trattato con la combinazione, infine, sono stati somministrati 80 mg/m2 di MM-398 prima dell’assunzione di 2400 mg/m2 di 5-FU e di 400 mg/m2 di acido folinico racemico, ogni due settimane.

Per i pazienti del gruppo C l’OS mediana è risultata pari a 6,1 mesi, a fronte dei 4,2 mesi rilevati nel gruppo controllo (HR=0,67; 95% CI, 0,49-0,92; p=0,012), mentre il valore mediano della PFS nei due gruppi è risultato rispettivamente pari a 3,1 e a 1,5 mesi (HR=0,56; 95% CI, 0,41-0,75; p=0,0001).

L’ORR è risultato pari al 16% e all’1% (p<0,001), rispettivamente nel gruppo C e in quello controllo, mentre si è rilevata una riduzione pari o superiore al 50% dei livelli di CA19-9 rispettivamente nel 36% e nel 12% dei pazienti.

La monoterapia con MM-398 non ha evidenziato un’efficacia superiore alla terapia 5-FU+acido folinico. Inoltre, in alcuni casi, la monoterapia si è rivelata associata a una maggiore tossicità, rispetto al farmaco in combinazione. Nel gruppo C, infatti, l’incidenza della diarrea è stata del 12,8%, a fronte del 21,1% riscontrato nel gruppo A; andamento simile anche per il vomito, con un’incidenza dell’11,1% e del 13,6%, rispettivamente. L’1,7% dei soggetti nel braccio C ha accusato una neutropenia febbrile, rispetto al 4,1% del gruppo in monoterapia: nel braccio B, invece, questo evento avverso non si è manifestato.

Gli effetti collaterali di grado 3/4 osservati più frequentemente nel gruppo trattato con la combinazione sono stati la riduzione della conta dei neutrofili (23,1%), l’astenia (13,7%), la diarrea (12,8%) e il vomito (11,1%).

In base ai dati di questo studio, MM-398, una volta approvato, dovrebbe essere usato principalmente in combinazione con 5-FU e leucovorina, come terapia di seconda linea.

Merrimack Pharmaceuticals, l’azienda che sta sviluppando MM-398, intende sottoporre la combinazione del farmaco all’FDA entro la fine del 2014.

 

Von Hoff D, et al. NAPOLI-1: randomized phase 3 study of MM-398 (Nal-Iri), with or without 5-fluorouracil and leucovorin, versus 5-fluorouracil and leucovorin, in metastatic pancreatic cancer progressed on or following gemcitabine-based therapy. ESMO 16th World Congress on Gastrointestinal Cancer; 2014. Abstract O-0003. -

http://annonc.oxfordjournals.org/content/25/suppl_2/ii105.4.extract?sid=82588ce0-e687-41a2-90f7-1d375bb642c2

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